söndag 1 oktober 2017

Oncopeptides - Ygalo, blockbusterkandidat med stor trigger i närtid


Aktie: Oncopeptides
Ticker: ONCO
Notering: Stockholmsbörsen
Market Cap: 2,5 miljarder SEK
Kurs: 61 SEK

Riktkurs: 115 SEK


Oncopeptides grundades år 2000 och driver läkemedelsutveckling med en huvudprodukt som heter Ygalo. Ygalo är i första hand tänkt att användas mot multipelt myelom och då initialt för patienter som befinner sig i en sen fas av sjukdomen. Klinisk fas III studie är startad och resultat väntas i andra halvan av 2019. Redan under november i år väntas tidiga resultat från en annan mindre studie vilket kan ge en tydlig indikation till hur potent bolagets huvudprodukt Ygalo är.


Grundanalys:


Analysen är uppbyggd av en Grundanalys samt en Fördjupningsdel. Grundanalysen ger en god bild av vad bolaget gör medan Fördjupningsdelen, som namnet antyder, dyker in mer på djupet för att försöka bedöma Ygalos kommersiella förutsättningar.


Multipelt myelom


Multipelt myelom (MM) är en kronisk cancersjukdom som uppstår i benmärgen. I benmärgen finns plasmaceller som har till uppgift att producera antikroppar som hjälper vårt immunförsvar att bekämpa infektioner. När cancer uppstår i benmärgen försvagas antikroppsproduktionen och till slut har kroppen inte något fungerande immunförsvar. Förloppet skiljer sig åt mycket mellan individer och även om sjukdomen inte går att bota finns det många bra läkemedel som gör att den kan hållas i schakt med god livskvalité under många år.


Förekomst


Varje år diagnostiseras över 100 000 människor med MM (ca 40 000 i Europa och ca 30 000 i USA) och det sker en årlig ökning med 1% av antalet diagnostiserade fall. När patienter inte längre får ett bra och långvarigt svar på dagens läkemedel hamnar de i ett tillstånd som benämns sen relapserande refraktär multipel myelom (RRMM i sen fas) och det är denna patientgrupp som Oncopeptides initialt adresserar med Ygalo. Knappt hälften av MM-patienterna debuterar senare i RRMM i sen fas och den gruppen växer för närvarande med 10% per år som en direkt följd av nyare och förbättrade läkemedel.


Läkemedelsklasser


Vid behandling av MM är målen att ta bort sjukdomscellerna från benmärgen, att ta bort eventuell plasmocytom samt att stärka skelettet för att minska benskörheten.

För yngre patienter är en autolog stamcellstransplantation det vanligaste första behandlingsalternativet. Äldre patienter rekommenderas inte stamcellstransplantation då riskerna anses för höga utan de sätts istället direkt på behandlande läkemedel.

Det finns fem olika klasser av läkemedel på marknaden:
  • Steroider används ofta vid behandling av MM då de har en tumörhämmande effekt. Steroider minskar även en del av de biverkningar som uppstår vid ordinarie behandling och därför kombineras steroider ofta med övrig behandling. ex: prednisolon samt dexametason
  • Alkylerare är en form av cellgift som dödar cancerceller och därmed bromsar tillväxten av sjukdomen. ex: melfalan, cyklofosfamid, bendamustin samt melflufen (Ygalo).
  • Proteasomhämmare blockerar proteasomerna vilket gör att cancercellernas tillväxt minskar. ex: bortezomib, carfilzomib samt ixazomib.
  • IMiDer är immunmodulerande läkemedel och ett derivat av neurosedyn. IMiDer hämmar myelomceller från att dela sig och stimulerar kroppens immunsystem till att angripa cancern. Detta är idag den vanligaste läkemedelsklassen mot MM. ex: lenalidomid samt pomalidomid
  • Antikroppsläkemedel är på frammarsch inom MM. Dessa binder till specifika cancerceller så att immunförsvaret kan angripa och förstöra dem. ex: daratumumab samt elotuzumab.


Ygalo


Oncopeptides har utvecklat Ygalo (melflufen) som är en förbättring av den gamla alkyleraren melfalan som tidigare var standardbehandling inom MM. Ygalo är målsökande mot peptidaser och dessa är överuttryckta i myelomceller. Bolaget hävdar att de får in 50 gånger så mycket alkylerare till tumörcellerna jämfört med en vanlig alkylator. Detta bör leda till bättre effektivitet och mindre biverkningar för patienten.

Nedan är en förenklad bild över hur behandlingslinjerna ser ut inom MM. Ofta genomförs även en eller flera stamcellstransplantationer och då ser läkemedelsvalen något annorlunda ut. Läkemedlen nedan kombineras dessutom ofta med varandra och även med steroider. Bildens primära tanke är att illustrerar när i behandlingen av MM som Ygalo kommer in. Ygalo riktar sig främst till sena multirefraktära patienter (RRMM i sen fas) men kan även bli aktuellt för patienter utan kvarvarande behandlingsalternativ eller för patienter i de tidigare behandlingsleden.

MMs behandlingsfaser samt de vanligaste läkemedlen


Bolagspresentation


För den som inte har sett någon presentation med Oncopeptides rekommenderas nedanstående video från Redeye med VD, Jakob Lindberg:


Bolagspresentation på Redeyes Fight cancer dag i mars 2016.



Kliniska studier


Oncopeptides har genomfört en lyckad fas II studie (O-12-M1) med Ygalo. Bolaget bedriver nu de två studierna OCEAN samt HORIZON och en tredje studie (ANCHOR) kommer startas mot slutet på året. Samtliga studier presenteras nedan.


O-12-M1 är Oncopeptides genomförda fas II-studie på 40 patienter som behandlats med Ygalo och studien visar på ett bättre resultat än nuvarande standardbehandling pomalidomid:
  • 47% bättre överlevnad
  • 19% bättre progressionsfri överlevnad
  • 28% bättre objektiv tumörrespons
  • Bättre biverkningsprofil
Studien är dock relativt liten och ovanstående siffror ska värderas i ljuset av detta.


OCEAN är bolagets stora fas III studie med 450 patienter som riktar sig till sena multirefraktära patienter. Här jämförs kombinationen Ygalo + dexametason (steroid) mot pomalidomid + dexametason där varje arm kommer innehålla ungefär 225 patienter. Primär endpoint i studien är progressionsfri överlevnad (PFS). Sekundär endpoint är hur länge patienterna överlever (OS), hur många patienter som svarar väl på behandlingen (ORR) samt hur länge responsen varar (DOR).

Oncopeptides största konkurrent är Celgene och de äger rättigheterna till två av de största läkemedlen inom MM vilket är lenalidomid samt pomalidomid. Idag sätts pomalidomid in efter att en patient har slutat svara på lenalidomid. Ett potentiellt problem med detta är att det är tänkbart att de båda läkemedlen delar resistensprofil då de är snarlika i sin uppsättning och det enda som skiljer är en dubbelbunden syreatom.
Molekyluppsättning för lenalidomid samt för pomalidomid
I fas III jämförs Ygalo mot pomalidomid och de båda preparaten ges alltså till patienter som slutat svara på lenalidomid. Oncopeptides hypotes är att patienter som nyligen slutat svara på lenalidomid bör svara dåligt på systermolekylen pomalidomid och att Ygalo därför bör ha en god chans att vara bättre.

Lyckas Ygalo visa på bättre effekt (superioritet-resultat) än pomalidomid får bolaget, under förutsättning att biverkningsprofilen är hanterbar, fullt marknadsgodkännande i USA och Europa för RRMM-patienter i sen fas. Bolaget nämner att förutsatt att pomalidomids data är sann och att Ygalos fas II data är sann så når de detta resultat med 90 % säkerhet.

Godkännande-labels samt marknadspotential
Skulle Oncopeptides misslyckas med ett superioritet-resultat har bolaget en glidande skala av andra godkännanden som kan erhållas vilket bilden illustrerar.

Oncopeptides har alltså i så stor utsträckning som möjligt försökt att riskminimera Ygalo. Detta är gynnsamt då risken, allt annat lika, är lägre för Oncopeptides än vad som annars är vanligt för biotechföretag där resultat från studier oftast är binärt. För en tydligare genomgång av de olika godkännande-nivåerna rekommenderas bolagets Redeye-presentation som finns att tillgå något längre ner på sidan.

Resultat från OCEAN väntas mot slutet av 2019.


HORIZON är en en fas II-studie som kommer inkludera 80 patienter och riktar sig mot patienter som saknar kvarvarande behandlingsalternativ (quad & penta refraktära patienter) och här finns inga godkända produkter alls på marknaden. Studien genomförs primärt som ett komplement till OCEAN vilket gör att om OCEAN inte lyckas nå ett superioritet-resultat så kan fortfarande ett smalare godkännande erhållas.

Upplägget med HORIZON är väl genomtänkt för även om OCEAN misslyckas med sin primära mätpunkt (PFS) så finns det fortfarande goda möjligheter till marknadsgodkännande med betydande kommersiellt potential för Ygalo om HORIZON visar på bra resultat. Tidiga interim resultat väntas under november och skulle de slutliga resultaten under 2018 falla ut exceptionellt bra finns möjligheter att ansöka om ett tillfälligt godkännande (AA/CMA) hos de regulatoriska myndigheterna (FDA/EMA).


Adresserbara behandlingsgrupper för Ygalos studier
ANCHOR är en studie som syftar till att visa hur Ygalo ska kombineras med övriga preparat, dels vilken dos som är lämplig men även vilka andra läkemedel Ygalo ska kombineras med.

Studien är tänkt att startas innan årsskiftet och kommer innehålla två kombinationer.

  • Ygalo + Bortezomib (Velcade) + Steroid 
  • Ygalo + Daratumumab (Darzalex) + Steroid

Ygalo riktar sig i ANCHOR till patienter i RRMM-gruppen (relapserande och refraktära) vilket är en mycket större marknad än där OCEAN befinner sig.


Risker


Det finns stora risker förenat med en investering i Oncopeptides. Bolaget är en så kallad One Trick Pony och i princip hela bolagsvärdet står och faller med bolagets huvudkandidat Ygalo. Nedan listat några av de största riskerna för bolaget:
  • Ygalo stoppas p.g.a. för tuffa biverkningar
  • Ygalo stoppas p.g.a. för låg effekt
  • OCEAN misslyckas helt och Ygalo får inget godkännande.
  • Studierna försenas p.g.a. den tuffa konkurrensen att rekrytera patienter. 
  • Nya konkurrenter kommer som är bättre än Ygalo vilket gör produkten obsolet.


Investering


MM marknaden är mycket stor och den växer snabbt då flera nya preparat är påväg ut eller nyligen lanserats på marknaden. Ygalo förväntas nå marknaden tidigast 2020 och då preparatet jämförs mot pomalidomib så är det intressantast att studera hur pomalidomids försäljningstillväxt ser ut. Enligt nedanstående diagram från Oncopeptides väntas pomalidomid sälja för ungefär 2.3 miljarder USD 2019 vilket skvallrar om vilka stora värden som finns inom indikationen.

Uppskattad försäljning av läkemedel för behandling av multipelt myelom (2013-2019)




Jag har valt att investera i Oncopeptides då jag tror att OCEAN har en mycket god chans att falla ut i ett superioritet-resultat och även om bolaget missar primär endpoint i OCEAN behöver det inte betyda att de inte får ett godkännande. Under kommande två år väntas många triggers med start nu i november då interim data från HORIZON utlovats.









Fördjupningdel:


Nedanstående text går in mer på djupet gällande Ygalo och dess chanser till marknadsgodkännande samt dess kommersiella potential. Texten kräver viss förståelse för medicinsk terminologi.


1. Nuvarande behandlingsalternativ


I början på analysen visades en förenklade bilden över behandlingslinjerna samt de mest använda läkemedlen. I verkligen är det betydligt mer komplicerat och det kan vara många olika kombinationer som kan vara aktuella beroende på patientens hälso- och sjukdomstillstånd.

Inom MM benämns kombinationsbehandlingar med bokstäver (ofta baserat på det marknadsförda läkemedlets första bokstav):

En vanlig kombination är t.ex. RVD som då alltså står för Lenalidomid (Revlimid) + Bortezomib (Velcade) + Dexametason.

Nedanstående läkemedelskarta är från mitten på 2016 och visar lite av den komplexitet som finns inom MM.

Novel Combination Treatments in Multiple Myeloma, C=carfilzomib (Kyprolis), P=Pomalidomid (Pomalyst), R=Lenalidomid (Revlimid), d=D=dexametason,  I=Ixazomib,  V=Bortezomib (Velcade), T=Thalidomid, pan=panobinostat, PN=peripheral neuropathy



2. Utsikter att nå ett marknadsgodkännande


För att Oncopeptides ska få ett fullt marknadsgodkännande i multirefraktära patienter krävs det att Ygalo visar på ett bättre (superioritet) resultat än pomalidomid. Att granska tidigare studier med kombinationen pomalidomid + dexametason och sedan jämföra resultaten mot Ygalos fas II resultat blir snabbt komplicerat.

För att bedöma Ygalos möjlighet att få ett bättre resultat än pomalidomid är detta dock det enda tillgängliga sättet. Nedan analyseras Ygalos fas II data samt de tre stora pomalidomidstudierna (MM-003, MM-010 samt MM-002) och därefter följer en konklusion.


2.1 Kliniska resultat

ORR/CBR baserat på olika faktorer i PP-gruppen.
Oncopeptides har genomfört en fas II studie där Ygalo kombinerats med Dexametason. Totalt innehöll studien 40 patienter och 30 patienter ingick i den slutliga utvärderingen av resultatet.

Medianpatienten hade fått sin diagnos för 5 år sedan och hade genomgått 4 (2-9) tidigare behandlingar. ORR för samtliga 40 patienter landade på 30 % och bilden visar ett utdrag från resultaten (baserat på de 30 patienter som var utvärderingsbara). Sett till ITT-populationen erhölls en CBR på 50 %, detta är mycket högt och står sig starkt oavsett vilket preparat Ygalo än jämförs mot.

En intressant notis i ovanstående bild är att patienter som fått ≤3 tidigare behandlingar endast hade en ORR på 23% (3 av 13 svarade bra på behandlingen) medan patienter med >3 tidigare behandlingar har en hög ORR på 53% (9 av 17 svarade bra på behandlingen). Bolaget tillfrågades gällande detta och de informerar om att den primära orsaken till detta är att de patienter som hade ≤3 tidigare behandlingar var mycket sjukare och därmed i ett tidigare skede erbjöds experimentell terapi.

Det viktigaste att ta med sig från fas II resultaten är att Ygalo verkar vara effektivt oavsett vilken tidigare behandling patienten än fått. Detta är centralt då Ygalo initialt är tänkt att användas långt bak i leden inom MM.


2.2 Djupdykning i resultat från kombination pomalidomid + dexametason

Primär endpoint i OCEAN är PFS. De stora studierna med pomalidomid visar i vetenskapliga artiklar upp en PFS på mellan 4.0 - 4.6 månader (beroende på studie) där alltså Ygalo i fas II uppvisar en PFS på 4.3 månader. Pomalidomid visar även i vetenskapliga artiklar upp en ORR på 31-33% vilket alltså är något högre än Ygalos fas II resultat där ORR hamnade på 30 %.

Skrapas enbart på ytan är det lätt att dra den förhastade slutsatsen att det blir mycket svårt för Ygalo att slå Pomalidomid på effekt. Vid nedanstående djupdykning i pomalidomid dyker dock flera faktorer upp som starkt talar till Ygalos fördel vilket förklaras nedan.


2.2.1 Genomgång av pomalidomids registreringsgrundande MM-003 studie


Enligt pomalidomids erhållna labeltext ska läkemedlet användas i patienter som:
  • Har fått 2+ tidigare behandlingsomgångar
  • Har exponerats mot lenalidomide + bortezomib
  • Får progression maximalt 60 dagar efter senaste behandlingen (d.v.s. en strikt definition av att vara resistent mot senaste genomförda behandlingen)
I guidelines definieras resistens mot en behandling i MM som följer:
  • Progression maximalt 60 dagar efter senaste behandlingen (d.v.s. under behandling eller upp till 60 dagar efteråt)
  • Det bästa svaret på en behandling är Stable Disease (eller sämre men då lever patienten upp till punkten ovan)

Vilka kriterier användes i studien MM-003 där kombinationen pomalidomid + dexametason utvärderades?
  • Har fått 2+ tidigare behandlingsomgångar
  • Har exponerats mot lenalidomide + bortezomib
  • Resistens mot lenalidomid vilket definieras som:
    • Progression maximalt 60 dagar efter sista dosen lenalidomid
    • Progression 180 dagar efter sista dosen lenalidomid om patienten svarade på lenalidomid initialt
  • Progression maximalt 60 dagar efter sista genomförda behandlingen

I MM-003 mjukades således definitionen upp betydligt med avseende på hur lenalidomid-resistens definierades till pomalidomids fördel. Det finns inte access till rådata vilket gör att det inte går att veta hur många patienter detta innefattar men eftersom respons är normalfördelat och resistens enligt den strikta definitionen är ett mer extremt fenomen torde majoriteten av lenalidomid-resistena patienter i MM-003s dokumentation inte leva upp till den strikta definitionen av resistens utan endast den mjukare, studiespecifika, definitionen.

Resultat: Det börjar med en artikel i Lancet 2013. Där tillskrivs pomalidomid + dexametason en ORR på 31% och en PFS på 4.0 månader. I artikeln beskrivs det i "material and methods" att ORR är "investigator assessed". Problemet är att studien var uppsatt med central analys av data via en Review Committee. Review Committee rapporterade en ORR på 23.5% samt en PFS på 3.6 månader. Således är 23.5% samt 3.6 månader den information som finns i FDAs dokument samt i pomalidomids labeltext.

Värt att tilläggas är att det är vanligt att en Review Committee drar ner data aningens. Den kraftiga neddragningen som görs här är dock anmärkningsvärd hög. Celgene som äger rättigheterna till pomalidomid får dock inget errata av Lancet då de i "materials and methods" anger att data är "investigator assessed".

Ser vi till pomalidomids EMA-godkännande skärs data ner ytterligare och i labeltexten sätts ORR till 16.5% och PFS står kvar på 3.6 månader.

Det officiella resultatet för kombinationen pomalidomid + dexametason är alltså en ORR på 23.5% samt en PFS på 3.6 månader vilket dessutom uppnåddes med en "mjuk" definition gällande lenalidomid-resistens.


2.2.2 Resultat från MM-010 studien (pomalidomid + dexametason)


Precis som i MM-003 studien är den "investigator assessed" och ORR är 32.6% och PFS hamnar på 4.6 månader. Även här används den "mjuka" definitionen av lenalidomid-resistens.


2.2.3 Resultat från MM-002 studien (pomalidomid + dexametason)


All data är "investigator assessed" och det rapporteras en ORR på 33% samt en median PFS på 4.2 månader. Här var dock inte alla patienter lenalidomid-refraktära. I lenalidomid-refraktära patienter var ORR 25% och median PFS 3.8 månader.


2.3 Ygalos fas II resultat jämfört med pomalidomid


Ygalo hade i fas II en ORR på 30% vilket baseras på ITT (n=40). Ser vi till de 30 utvärderingsbara patienterna svarade hela 12 stycken bra på behandlingen och ORR hamnar på 40 %.

ORR är dock inte det viktigast då primär endpoint i OCEAN är PFS. Ygalo kommer alltså i fas III primärt jämföras mot pomalidomid gällande PFS. Nedan visas PFS-kurvan från Ygalos fas II studie (ITT, PP) samt för pomalidomids registreringsgrundande studie (MM-003, ITT).
PFS: Ygalo vs. Pomalidomid
Grafen visar att Ygalos kurvor i princip ligger ovanför/till höger om pomalidomids hela tiden (utom möjligtvis precis i inledningen). Det är dock värt att återigen poängtera att underlaget för Ygalo endast är 40 patienter.


2.4 Tankar & Reflektioner


FDAs dokument rapporterar ett resultat i MM-003 på 23.5% i ORR samt en median PFS på 3.6 månader med en "mjuk" definition av lenalidomid-resistens. I MM-002 rapporterades det dessutom en ORR på 25% med PFS på 3.8 månader i patienter som fått lenalidomid i sista linjen. 

Celgene uppger i flera vetenskapliga artiklar att lenalidomid och pomalidomid inte delar resistensprofil och att det därmed inte ska vara ett problem att ge patienten preparaten efter varandra. På American Society of Hematology (ASH) i december 2016 rapporterade dock Dimopolous et al. en studie som mer eller mindre befäster Oncopeptides hypotes om att det finns en resistensproblematik mellan lenalidomid och dess systermolekyl pomalidomid.

ASH dec 2016 - Dimopolous et al.
Dimopolous et al. rapporterade data som visar hur länge patienter levde från start av behandling med pomalidomid + dexametason utifrån hur länge sedan de fick sin sista dos lenalidomid (se bilden). Dimopolous et al. såg inte några skillnader i övrigt mellan patientgrupperna med avseende på år sedan diagnos, antal tidigare linjers behandling, allmän sjukdomsstatus, etc.

En av slutsatserna Dimopolous drog var att det var viktigt med en "IMiD-fri period" d.v.s. att det ligger betydande resistensöverlapp mellan lenalidomid och pomalidomid och att dessa inte bör ges efter varandra. Detta är alltså samma hypotes som Oncopeptides har men som Celgene flertalet gånger har poängterat inte existerar.

Dimopolous et al. + förutsättningarna för OCEAN
I Oncopeptides registreringsgrundande studie OCEAN kommer alla patienter att ha fått lenalidomid i den sista linjen innan inklusion i studien. För det är så Celgene marknadsför pomalidomid och det är så läkemedlet idag används. Det betyder att alla patienter kommer att ha fått sjukdomsprogression medan de står på lenalodomid eller inom 60 dagar efter sista dosen lenalidomid. Om vi lyfter detta tankesätt till tabellen av Dimopolous et al. kommer alla patienter som rekryterats till OCEAN att ha fått lenalidomid inom de senaste två månaderna.

Med stöd av ovanstående, samt under förutsättning av Ygalos fas II data är sann, är det rimligt att anta att Ygalo + dexametason har en mycket god chans att slå pomalidomid + dexametason i OCEAN. I så fall erhåller Ygalo ett fullt marknadsgodkännande av såväl FDA som EMA.


3. Övriga konkurrenter


MM-landskapet är under konstant förändring och utöver pomalidomid finns konkurrensen från proteasomhämmare, CAR-T, m.fl.


3.1 Proteasomhämmare


Proteasomhämmare är en av de läkemedelsgrupper som troligtvis fungerar bäst i synergi med Ygalo men de kan även anses vara en konkurrent. Proteasomhämmarna kan delas in i reversibla samt permanenta och de mest intressant presenteras nedan.

Bortezomib var den första att få godkänt inom MM och räknas tillsammans med ixazomib samt marizomib till de reversibla hämmarna. Bortezmob har bäst aktivitet men administreras subkutant. Ixazomib har något lägre aktivitet men ges oralt. Marizomib har uppvisat tveksam aktivitet och ges precis som bortezomib subkutant. Denna klass delar till viss del resistensprofil och när en patient väl blivit resistent mot en av dem är det inte ett förstahandsval att ge någon av de andra.

Till gruppen permanenta hämmare hör carfilzomib som ges subkutant samt oprozomib som ges oralt. Eftersom proteasomen är nödvändig för en cells liv resulterar överdosering till svåra biverkningar och potentiellt död. Fördelen med de permanenta proteasomhämmarna är att de inte delar resistensmekanism med övriga proteasomhämmare i samma utsträckning som de reversibla. Nackdelen är toxiciteten. Carfilzomib har uppvisat dödlig hjärttoxicitet vilket håller tillbaka läkemedlets användning och så sent som för några veckor sedan ledde det till nedgradering i behandlingsguidelines i USA. Oprozomib ges oralt vilket leder till stor variabilitet i den dos som patienten defacto får (med avseende på koncentration). Tillsammans med toxiciteten som är potentiellt dödlig (vilket är kopplat till koncentration - dvs den variabilitet som oral administrering ger upphov till) finns flera frågetecken kring hur pass bred användning som kan tänkas ske. Det var ett riktigt bakslag när 2 av 24 patienter dog av läkemedlet i fas 2. Det var 3 döda patienter men Amgen valde att klassa en som icke läkemedelsrelaterad. Oprozomib går en osäker framtid till mötes pga detta och testas mest vid lägre doser i trippelkombinationer.


3.2 De mest intressanta läkemedelskandidaterna enligt D'Agostino et al.


Nedan listas ett antal läkemedel som befinner sig i klinik där läkemedelskandidaten undersöks som monobehandling. Listan baseras på artikeln Novel investigational drugs active as single agents in multiple myelom av D'Agostino et al. men har delvis uppdaterats med nyare information. D'Agostino et al. väljer att inkludera melflufen (Ygalo) även fast det inte strikt räknas som en monoterapi i.o.m. att det kombineras med en låg dos av dexametason (vilket alkylerare alltid/oftast gör).
Lovande monobehandlingar inom klinisk utveckling
[1]: FINAL PHASE 2 STUDY DATA OF MELFLUFEN AND DEXAMETHASONE FOR PATIENTS WITH RELAPSED-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
[3]: Final Results from a Multicenter, Open-Label, Dose-Escalation Study of Oprozomib
[4]: A Phase 1b study of isatuximab plus lenalidomide and dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma
[2, 5, 6, 7, 8, 9, 10]: D'Agostino et al.

En av slutsatserna från D'Agostino et al. är att melflufen, isatuximab, oprozomib, venetoclax och filanesib är de preparat som verkar ha mest lovande data när det gäller monoterapibehandling.

Av dessa är det isatuximab samt melflufen som har kommit längst och båda har relativt nyligen gått in i fas III. I fas III kombineras isatuximab med pomalidomid + dexametason och jämförs mot pomalidomid + dexametason. Isatuximab är, precis som daratumumab (Darzalex) ett immunterapiläkemedel (anti-CD38). Både daratumumab samt isatuximab är effektivt mot vissa av MM-cellerna men inte mot alla och därför behöver läkemedlet kombineras med något bredspektrum-cytostatika.


3.3 CAR-T


Utveckling inom CAR-T för behandling av MM har historiskt varit fokuserat mot antigen CD19 då den terapin varit framgångsrikt i andra cancersjukdomar såsom leukemi och lymfom. I leukemi samt i lymfom är CD19 överuttryckt på B-cellerna och därför fungerar en CAR-T behandling riktat mot det antigenet mycket bra.

Precis som leukemi och lymfom är MM en cancersjukdom som uppkommer i det lymfatiska B-cellssystemet. Där utgörs myelomcellen av en malignt omvandlad plasmacell som infiltrerar benmärgen. I MM är det alltså plasmacellen som är malign och där finns det väldigt lite CD19 uttryck, vilket nedanstående bild illustrerar. Detta innebär att de allra flesta patienterna kommer ha plasmaceller som är CD19 negativa och troligtvis svara dåligt på en CAR-T behandling som riktats mot det antigenet.
BCMA är nästan exklusivt uttryckt på plasmacellerna

Problemet med CAR-T riktad mot CD19 är alltså att det finns väldigt lite CD19 uttryckt på plasmacellerna. Utvecklingen har därför fokuserats mot ett annat antigen som är betydligt mer uttryckt på plasmaceller och det är B-Cell Maturation Antigen, BCMA (CD269). Ledande på området är Bluebird Bio (som samarbetar med Celgene) samt Nanjing Legend Biotech.

I december 2016 presenterades de första tidiga data med CAR-T riktat mot BCMA på ASH. Mycket god ORR uppvisades men med en DOR som var mycket kort. Givet toxicitet och förväntad kostnad för behandlingen var resultaten inte tillfredsställande.

I juni 2017 presenterades ny CAR-T BCMA data på ASCO. Samma goda ORR och en duration som var bättre än i december 2016 men för kort uppföljningstid för att egentligen uttala sig om hur länge patienterna kommer vara sjukdomsfria. Patienterna hade fortfarande en mätbar sjukdom så de var inte friska och historiskt har sjukdomen alltid kommit tillbaks oavsett behandling.

Datan som presenterades i december 2016 på ASH var på patienter som var selekterade enkom utifrån att de måste vara starka nog för att kunna genomföra den utmanande CAR-T behandlingen. I juni 2017 på ASCO, där resultaten var mycket bra, var patienterna också selekterade utifrån BCMA-uttryck. Vad som inte framgick på ASCO var att BCMA endast finns uttryckt i drygt hälften av MM-patienterna. Bluebird Bio skriver dessutom att "Participants were also required to have at least 50% of their myeloma cells expressing the BCMA protein.". Liknande inklusionskriterier gäller även för Nanjing Legend Biotech. Enligt Oncopeptides bedömer klinikerna att endast 20% av patienter som får MM har möjlighet att uppfylla dessa kriterier.

Om Bluebird Bio samt Nanjing Legend Biotech får fortsatt framgång under de kommande åren öppnas möjligheten att CAR-T BCMA kan bli en riktigt bra nischprodukt riktat mot en subgrupp av MM-patienterna. Klinikerna bedömer, enligt Oncopeptides, att CAR-T framförallt har möjlighet att få en plats som förbehandling innan benmärgstransplantation p.g.a. de mycket goda ORR resultaten. De tror däremot inte att CAR-T kommer göra något större avtryck i senare linjers behandling där Ygalo är tänkt att användas.



3.4 Karyopharms Selinexor


Ett annat projekt värt att nämna är Karyopharms Selinexor. Selinexor fick i sin studie på quad- och penta refraktära patienter en ORR på 21%. Karyopharms studie är, enligt Oncopeptides, den enda studien som gjorts i dessa patienter och det är denna studies resultat som HORIZON kan jämföras mot.



4. Kommersiell potential


I dagens MM-landskap blir det allt vanligare med trippelkombinationer. Därför är det ur ett kommersiellt perspektiv mycket viktigt att Ygalo fungerar bra i kombination med andra standardläkemedel. Bolaget kommer i sin ANCHOR-studie undersöka hur väl Ygalo fungerar i kombination med bortezomib (Velcade) samt även i kombination med daratumumab (Darzalex). Alltså kombinationerna Bortezomib + Ygalo + Dexametason som förkortas VYD samt kombinationen Darzalex + Ygalo + Dexametason som troligtvis förkortas DARA +YD.

Då Ygalo (melflufen) i preklinik är överlägset sin föregångare melfalan är det intressant att studera hur melfalan har fungerat i kombinationer med bortezomib samt daratumumab. På så vis ges en uppfattning om hur resultaten från ANCHOR kan tänkas falla ut.


4.1 Potential till kombinationsbehandling med proteasomhämmare (bortezomib)


Proteasomhämmare har en given plats inom behandling av MM. Den första att få godkänt inom MM var bortezomib (Velcade) och det är den proteasomhämmaren som används mest idag. Takedas patent för bortezomid löper ut 2022 i USA och då förväntas billig generika komma till marknaden.

Melfalan har visat på bra kombinationsdata med bortezomib och därför bör även Ygalo ha goda möjligheter att göra det. En given kombination i ANCHOR-studien är därför Bortezomib (Velcade) + Melflufen (Ygalo) + Dexametason (VYD).

Idag finns en kombination som består av Velcade + Melfalan + Prednisolon (steroid liknande Dexametason) och förkortas VMP och för att bedöma VYDs chanser är det av intresse att studera VMP.

I en fas I/II studie jämförs kombinationen VMP mot enbart kombinationen MP. Inklusionskriterier var att det skulle vara äldre nydiagnostiserade patienter (minst 65 år, hälften var över 75 år) och att de bedömdes i för dåligt skick för att genomgå en autolog stamcellstransplantation. Totalt ingick 60 patienter i studien och ORR hamnade på 83 % för VMP-gruppen kontra 51 % för MP-gruppen.

I en annan retrospektiv studie på 202 patienter var alla patienterna över 75 år och nydiagnostiserade med MM. 122 patienter hade fått kombinationen VMP och 80 patienter hade fått MP/CP (C=cyklofosfamid). ORR hamnade på 69,7 % för VMP-gruppen och på 47,5 % för MP/CP-gruppen.

I ytterligare en retrospektiv studie med bl.a. VMP (n=296) i nydiagnostiserade äldre MM-patienter hamnar ORR på 78 %.

Ovanstående studier visar att melfalan fungerar synergistiskt i kombination med bortezomib (Velcade) och en steroid. Då Ygalo alltså är en myelommålsökande version av melfalan är det rimligt att vara hoppfull till att kombination VYD fungerar än bättre än VMP.

Oncopeptides nämnde i sitt IPO-prospekt att studien ANCHOR utöver bortezomib-kombination kommer testa Ygalo tillsammans med proteasomhämmaren carfilzomib. Detta verkar dock inte längre vara fallet då carfilzomib inte längre nämns som ett alternativ i de senaste kvartalsrapporterna. En trolig anledning till bortplockandet kan vara p.g.a. att kombinationen CMP nyligen misslyckades med att visa på bättre PFS än BMP.


4.2  Potential till kombinationsbehandling med immunterapier (daratumumab)


Immunterapier har haft svårt att lyckas inom MM och på senare tid har både Keytruda samt Tencentriq misslyckas. Genmabs Darzalex (daratumumab, anti-CD38) fungerar dock bra inom MM och kommer få en plats inom behandling av sjukdomen.

En mindre studie finns där Genmabs daratumumab kombineras med såväl melfalan som andra läkemedel och preliminära resultat från 2016 visade följande:

Preliminary efficacy results in newly diagnosed MM patients treated with daratumumab (DARA) in combination with VD (n = 6), VTD (n = 11), and VMP (n = 8) were reported by Mateos et al., with an ORR of 100 % in each arm (DARA + VD: 3 PRs, 3 VGPRs; DARA + VTD arm: 7 PRs, 2 VGPRs, and 1 CR; DARA + VMP: 4 PRs, 4 VGPRs). Median duration of follow-up days was 193, 164, and 267 days for DARA + VD, DARA + VTD, and DARA + VMP, respectively.

Genmab presenterade nyligen fas III data där daratumumab når uppsatt endpoint (PFS) för ett godkännande i första linjens behandling av MM. Studien undersökte kombination DARA + VMP. Genmab uppger att biverkningsprofilen för DARA+ VMP är snarlik den för VMP.

Resultaten ovan talar för att Ygalo bör ha goda möjligheter att visa på bra resultat för kombinationen DARA + YD.


4.3  Potential till kombinationsbehandling med IMiDer (lenalidomid)


Lenalidomid är den starkast lysande stjärnan inom MM och enligt artikeln In vitro and In vivo Antitumor Activity of a Novel Alkylating Agent Melphalan-flufenamide Against Multiple Myeloma Cells har melflufen visat på god synergi tillsammans med den.

I en doseskaleringsstudie med lenalidomid + melfalan + prednisolon (RMP) fick ett fåtal nydiagnostiserade patienter RMP och ORR hamnade på 100 %. En tänkbar kombination i ANCHOR hade alltså kunnat vara Revlimid + Ygalo + Dexametason (RYD) om det inte vore för att kombinationen RMP gav omfattande benmärgssuppression vilket gör att kombinationen troligtvis inte är aktuell.


5. Försäljningspotential


Det är extremt svårt att veta hur stor potentialen är för Ygalo och att räkna fram en relevant riktkurs idag är i princip inte möjligt då det är allt för många osäkra parametrar. De tre stora mäklarhusen, som tog Oncopeptides till börsen, ger dock alla ut riktkurser. Carnegie, ABG Sundal Collier och DNB Markets har riktkurser på 71, 78 resp. 82 kr per aktie. Enligt mig ska ingen större vikt fästas vid dessa.

Frågor att ställa sig vid framräknande av Oncopetides riktkurs är:
  • Vad kommer en behandling med Ygalo att kosta? Reformer? Prispress? Trump? Marknader?
  • Hur länge varar en behandling? Vilka kombinationer? 
  • Kommer Ygalo enbart adressera patienter i RRMM i sen fas (som ett superioritetsresultat innebär)?
  • Kommer Ygalo enbart adresseras patienter ännu längre bak i behandlingsledet (som ett non-inferiority resultat innebär)?
  • Kommer ANCHOR falla väl ut? Kommer Ygalo då att hamna längre fram i behandlingsledet, där den verkliga gigantmarknaden finns? Lägre dos/lägre pris i trippelkombinationer?
  • Vilka nuvarande konkurrenter kommer begränsa Ygalos potential?
  • Vilka framtida konkurrenter kommer begränsa Ygalos potential?
  • Hur länge skyddar patenten Ygalo? 2032? Eller får bolaget förlita sig på särläkemedelsskydd?
  • Kommer Oncopeptides bedriva försäljning själva eller kommer bolaget att köpas upp?
Ovanstående frågor skrapar på ytan på den komplexitet som finns och visar att riktkurser i det närmaste är omöjligt att sätta på biotechbolag inom cancerforskning där det finns många konkurrenter och där utfallen från studierna kan ge väldigt olika marknadspotential.

Utifrån den information som finns tillgänglig har estimering gjorts kring hur stor försäljningspotential Ygalo skulle få beroende på vilken godkännandenivå bolaget får av de regulatoriska myndigheterna. 
Estimerad försäljning av Ygalo baserat på olika godkännande-labels
Enligt beräkningar handlas aktiekursen idag något över nivån för mittenstaplarna d.v.s. att OCEAN inte når sin primära endpoint utan erhåller ett non-inferiority resultat.

OCEAN behöver inte nå ett fullt godkännande för att generera bra värden
Runt tiden för ett potentiellt godkännande av Ygalo prognostiseras det att pomalidomid ska sälja för närmare 20 miljarder SEK per år. Ovanstående framräknade estimering med en toppförsäljning på dryga 9 miljarder SEK förefaller, i relation till pomalidomids förväntade försäljning, därför fullt rimlig.

Framräknat bolagsvärde hamnar på strax under 4,6 miljarder SEK vilket ger en riktkurs motsvarande 115 SEK. Det är dock stor osäkerhet i riktkursen då det finns för många osäkra variabler. Riktkursen bör därför, precis som mäklarfirmornas riktkurser, tas med försiktighet.

14-22% motsvarar 91-148 kr i riktkurs
Vad som däremot illustreras tydligt i ovanstående diagram är försäljningsspannet av de olika godkännanden som bolaget kan erhålla för Ygalo. Det visar att även om bolaget inte lyckat fullt ut i OCEAN så finns det fortfarande en betydande marknadspotential.

I beräkning av riktkursen används en relativt hög diskonteringsränta vilket är rimligt att göra då osäkerheten under de senare åren av försäljningen är betydande och därmed bör återspeglas svagare i riktkursen. WACC-känsligheten visas i närliggande diagrammet som visar hur riktkursen påverkas beroende på vilken diskonteringsränta som används i beräkningarna.

Tabellen nedan visar den riskjusterade försäljningen som alltså justeras till ett nuvärde.
Riskjusterad estimerad försäljning av Ygalo baserat på olika godkännande-labels.
Under de närmaste två åren finns många triggers som kraftigt kan förändra Ygalos potential, antingen positivt eller negativt. Positiv data från HORIZON skulle minska risken för OCEAN och motiverar, utöver en sänkt WACC, uppjusteringar i försäljningsestimaten. ANCHOR, som kommer testa kombinationer med Ygalo, har potential att flytta fram behandlingen med Ygalo till tidigare faser vilket dramatiskt skulle ändra ovanstående försäljningsestimeringar. Som nämnt tidigare finns det även stora risker i bolaget som i värsta fall kan medföra att Ygalos potential omintetgörs.


6. Slutord


Oncopeptides är långt ifrån det vanliga lilla virtuella biotechbolaget som det kryllar av på Aktietorget och First North. Bolaget har en gedigen ledning med relevant erfarenhet och backas upp av en minst lika välmeriterad styrelse. De två största ägarna är HealthCap samt Industrifonden och de har ett gott ryckte och brukar dessutom vara långsiktiga i sitt ägarskap. Bolaget noterades i februari 2016 och sedan dess har såväl VD som styrelseordförande köpt på sig stora mängder aktier. Vad som är än viktigare är att det även finns väldigt många andra insiders som också valt att investera i bolaget.

Efter analys av Oncopeptides är slutsatsen att det är mycket som talar för att bolaget kommer lyckas att nå ett marknadsgodkännande. Hur mycket Ygalo isåfall kommer sälja för och vilket marknadsgodkännande det eventuellt blir är skrivet i stjärnorna. I november när tidiga resultat från HORIZON presenteras blir det förhoppningsvis lättare att se åt vilket håll vinden blåser.

Vill avsluta med att rikta ett stort tack till berörda parter på Oncopeptides som lagt tid och energi på att besvara mina, inte alltid helt lättbesvarade, frågor. 





Om det finns några funderingar eller frågor så ställ dem nedan så lovar jag att försöka besvara den.




Disclaimer: Biotechbolag är alltid förenat med en hög risk och Oncopeptides är inget undantag. Analysen kan innehålla faktafel då all information inte är dubbelkontrollerad mot annan källa. Faktafel kan även finnas då jag kan ha läst och missförstått information som sedan kommit ut felaktigt i analysen. Vid investeringsövervägande rekommenderas starkt att göra en egen analys av bolaget och att aldrig satsa mer än man är beredd att förlora. Jag äger aktier i bolaget.



6 kommentarer:

  1. Du är i princip bara en referenslista bort ifrån att publicera en review över behandlingsalternativ för Multipelt myelom i en vetenskaplig tidskrift. Milt sagt imponerande hantverk.

    SvaraRadera
  2. Har läst följande inlägg från dig:

    http://aktieingenjoren.blogspot.se/2012/12/att-investera-i-sma-lakemedelsbolag.html?m=1

    Där lyfter du många av de svårigheter som finns bland biotechbolag.

    Jag håller med om väldigt mycket av det du skriver men en hel del av punkterna kan Oncopeptides frånskrivas från, det betyder dock inte att detta kommer bli någon framgångssaga.

    En fördel när man gjort sin DD är att man förhoppningsvis förstår riskerna bättre än marknaden och i vissa enstaka fall kanske även kan se varningsflaggor före marknaden. Bortsett från den hård konkurrensen handlar mycket i slutändan om sannolikheter ifall studierna lyckas eller inte. Då Oncopeptides har ett förbättrat preparat (melfalan->melflufen) som nu befinner sig i fas III så kan jag, iallafall just nu, leva med riskerna. Risken finns dock alltid att Ygalo (melflufen) hamnar på läkemedelskyrkogården och att Oncopeptides får läggas till i den tråkiga listan på bolag som du nämnde.

    Ligger mycket tid bakom analysen så tackar mycket ödmjukt för komplimangen.

    SvaraRadera
  3. sen kommentar men måste bara ge uppmuntran då det var en mkt trevlig genomgång.

    SvaraRadera
  4. Tackar så mycket, kul att du gillade den.

    SvaraRadera
  5. Hej
    Jag måste verkligen tacka för en bra oncopeptides analys. Har köpt på mig ett antal och hoppas på lite avkastning framöver. Biotech är ju som sagt inte bara guld och gröna skogar- se bara på pledpharma och immunicum. Ser fram emot en ev uppdatering av oncopeptides iom att mer data ramlar in framöver. Ha det bra mr K

    SvaraRadera
    Svar
    1. Hej,

      Kul att du gillade analysen. Kan bara hålla om vad du skriver om biotech och kanske är det klokast att göra som Aktieingenjören, Börspodden, mm och hålla sig borta från sektorn.

      En fördel är dock att biotech är underanalyserat och om man är väl påläst så ser man ibland hitta gludkorn samt se varningssignaler före övriga marknaden.

      Radera